在2001年春季宣布《生化危机》系列前传定为《
在2000年东京电玩展上，CAPCOM表示《生化危机》系列本篇新作《生化危机4》将会定于
游戏海报PlayStation 2上展开开发的工作。在2000年8月，任天堂发布了后继机种GameCube的规格，三上真司在2001年春季宣布《生化危机》系列前传定为《生化危机0》，并且改为在GameCube上开发，作为试验主机的显存能力。在2001年东京电玩展上，三上真司表示PlayStation 2显存能力不足，无法达到他预期的效果，于是随即中止《生化危机4》PS2版本的开发，同时宣布往后生化危机系列的游戏只会以GameCube作为开发平台。
不久之后，三上真司跟任天堂的首席游戏设计师宫本茂达成共识，发表一连串有关生代危机系列在GameCube平台上的独占游戏开发计划，其中包括本篇新作《生化危机4》登场至GameCube。《生化危机4》的开发工作交由同样是CAPCOM第四开发部的柴田洋负责担任游戏监督，三上真司负责监视整个GameCube独占游戏开发计划。
《生化危机0》在2002年11月20日公开发售，第一日卖出12,000套。CAPCOM的董事会开始担心系列本篇延续作《生化危机4》在GameCube上的销量，并且积极考虑生化危机系列再次多平台的可能性。三上真司并未因为《生化危机0》的成绩而放弃支持GameCube，相反他带领的CAPCOM第四开发部继续为GameCube开发《生化危机4》、《P.N.03》、《Viewtiful Joe》、《Killer7》及《Dead Phoenix》，第四开发部亦被称为Capcom 5。但是最后由于《P.N.03》销售严重失败，在2004年三上真司决定接回《生化危机4》的游戏监督职位，重新专注于游戏的创作，并且大幅改动《生化危机4》的游戏系统。
其后，由于CAPCOM业绩持续下滑，加上GameCube的主机销量以及《生化危机0》游戏销量未如理想，当时CAPCOM要求三上真司放弃生化危机系列只支持GameCube这个平台，但受到三上真司的反对。在2004年11月1日，即是《生化危机4》(GameCube版本)发售前约两个半月，CAPCOM在未得到三上真司的同意下，破坏了跟任天堂的共识，宣布将会移植《生化危机4》至PlayStation 2平台上，同时决定三上真司不会担任移植版本的游戏监督职位，改由松下邦臣负责，并且由小林裕幸担任执行制作人。
